2035: Eine Virenepidemie hat die Menschheit fast gänzlich vernichtet. Die wenigen Überlebenden schicken den Sträfling Cole ins Jahr der Katastrophe zurück, um den Ursprung der Apokalypse herauszufinden. Versehentlich gerät er zunächst in eine Irrenanstalt im Jahr 1990, wo er vor den "12 Monkeys" gewarnt wird. Haben sie mit den Viren zu tun? Im Jahr 1996 spürt Cole mit der Psychiaterin Kathryn diese Vereinigung auf und macht eine verblüffende Entdeckung.